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Medizin-Nobelpreis 2024 für US-Genforscher: microRNAs – ein neues Prinzip der Genregulation
MicroRNAs sind wichtige Regulatoren der Genaktivität und der Proteine, die diese Gene bilden. Die Genregulierung durch microRNA ist ein uralter Mechanismus, der in zahlreichen Organismen vorkommt. Das Verständnis der Funktionsweise von microRNAs kann dazu beitragen, zu erhellen, wie Organismen bei Gesundheit funktionieren und wie sie bei Krankheit versagen.
MicroRNA (miRNA) zum Fein-Tuning von Wachstum, Entwicklung und Immunschutz kontrolliert z. B., wie viel und welches Eiweiß von der Brustdrüsenzelle im Rauen Endoplasmischen Retikulum hergestellt wird.
MiRNA gehört zu den biologisch aktiven Inhaltsstoffen der MM, übersteht auch Hitze, niedrigen pH und Verdauungsprozesse, miRNA kann in den Darmzellen des Kindes biologisch aktiv werden
Hier einige Studien-Zitate…
Kaeffer B. Int J Mol Sci. 2023 Nov 9;24(22):16106. doi: 10.3390/ijms242216106.
Die endogenen miRNAs der Muttermilch sind die Produkte von mehr als 1000 nichtproteinkodierenden Genen, aus denen reife kleine regulatorische Moleküle mit 19-25 Nukleotiden entstehen. Sie sind in makromolekulare Komplexe eingebaut, auf Argonaut-Proteine geladen, in Exosomen und Lipidkomplexen sequestriert oder in exfolierten Zellen epithelialen, endothelialen oder immunologischen Ursprungs vorhanden. Ihre Expression hängt vom Stadium der Laktation ab; ihr Nachweis hängt jedoch von den Fortschritten bei der RNA-Sequenzierung und der Neubewertung der Definition von kleinen RNAs ab. Einige miRNAs aus Pflanzen werden in der Muttermilch nachgewiesen, was die Möglichkeit der Stimulation von Immunzellen aus dem Allergie-Repertoire eröffnet. Jede miRNA verfügt über eine Sequenz, die sich an mRNAs, Genpromotoren oder lange nichtcodierende RNAs richtet. Ihre Aktivitäten hängen von ihrer Bioverfügbarkeit ab. Bei In-vitro- und In-vivo-Experimenten geht man davon aus, dass die effiziente Dosis der miRNAs bei etwa 100 Molekülen im Zytoplasma der Zielzellen liegt. Jede miRNA ist in Netzwerke von Stimulation/Hemmung/Sequestrierung eingebunden, die die Ausprägung zellulärer Phänotypen steuern. Drei Arten von Stress während der Laktation zur Beeinflussung des miRNA-Angebots wurden an Nagetiernachwuchs untersucht: eine Pflegemutter, eine Cafeteria-Diät und frühes Absetzen. In dieser Übersicht werden die wichtigsten reifen miRNAs aus den aktuellen Mütterkohorten und ihre Bioverfügbarkeit in experimentellen Modellen sowie Studien vorgestellt, die das Potenzial der miR-26- oder miR-320-miRNA-Familien zur Veränderung des Phänotyps der Nachkommen untersuchen.
Recent insights into breast milk microRNA: their role as functional regulators.
Xu YR, Zhao J, Huang HY, Lin YC, Lee TY, Huang HD, Yang Y, Wang YF. Front Nutr. 2024 Apr 16;11:1366435. doi: 10.3389/fnut.2024.1366435. eCollection 2024.
Muttermilch (BM) ist eine primäre Bioflüssigkeit, die eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Säuglingen und der Regulierung des Immunsystems spielt. Die in der Muttermilch reichlich vorhandenen mikroRNAs (miRNAs) gelten als aktive Faktoren, die zum Wachstum und zur Entwicklung von Säuglingen beitragen. Überraschenderweise sind diese Moleküle auch unter rauen Bedingungen widerstandsfähig, was Säuglingen die Möglichkeit gibt, sie zu absorbieren. Darüber hinaus haben viele Studien gezeigt, dass miRNAs in der Muttermilch, wenn sie in den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden, als eine Klasse funktioneller Regulatoren wirken können, um die Genexpression wirksam zu regulieren. Das Verständnis des Absorptionsmusters von miRNA in der Muttermilch könnte die Herstellung von Säuglingsnahrung mit einem optimalen miRNA-Gleichgewicht erleichtern und den Weg für neuartige Techniken zur Verabreichung von Medikamenten ebnen. In dieser Übersicht stellen wir zunächst Belege für die Absorption von BM miRNA vor. Anschließend stellen wir Studien zusammen, die sowohl In-vivo- als auch In-vitro-Ergebnisse integrieren, um die Bioverfügbarkeit und Biodistribution von BM miRNAs nach der Absorption zu veranschaulichen. Darüber hinaus bewerten wir die Stärken und Schwächen früherer Studien und erörtern mögliche Variablen, die zu den Diskrepanzen in ihren Ergebnissen beitragen. Diese Literaturübersicht zeigt, dass miRNAs absorbiert werden und als Regulierungsmittel wirken können.
Exosome-Derived MicroRNAs of Human Milk and Their Effects on Infant Health and Development.
Melnik BC, Stremmel W, Weiskirchen R, John SM, Schmitz G. Biomolecules. 2021 Jun 7;11(6):851. doi: 10.3390/biom11060851.
Mehrere biologisch aktive Bestandteile der Muttermilch unterstützen das Wachstum, die Gesundheit und die Entwicklung des Säuglings. Die Milch liefert dem Säugling ein breites Spektrum von extrazellulären Vesikeln (MEV), die aus den Zellen des Brustepithels stammen. Obwohl das gesamte Spektrum der MEVs für den heranwachsenden Säugling von funktioneller Bedeutung zu sein scheint, berichten die meisten neueren Studien über die MEV-Unterfraktion der Milchexosomen (MEX) und deren miRNA-Fracht, die im Mittelpunkt dieser Übersicht stehen. MEX und die dominante miRNA-148a spielen eine Schlüsselrolle bei der Darmreifung, der Barrierefunktion und der Unterdrückung der Nuklearfaktor-κB (NF-κB)-Signalgebung und könnten daher für die Prävention und Behandlung der nekrotisierenden Enterokolitis hilfreich sein. MEX und ihre miRNAs gelangen in den systemischen Kreislauf und können die epigenetische Programmierung verschiedener Organe wie Leber, Thymus, Gehirn, Pankreasinseln, beigem, braunem und weißem Fettgewebe sowie Knochen beeinflussen. Translationale Belege deuten darauf hin, dass MEX und ihre miRNAs die Expression globaler zellulärer Regulatoren wie der DNA-Methyltransferase 1 – die für die Hochregulierung von Entwicklungsgenen wie Insulin, insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1, α-Synuclein und Forkhead Box P3 wichtig ist – und des rezeptorinteragierenden Proteins 140, das für die Regulierung mehrerer nuklearer Rezeptoren wichtig ist, kontrollieren. Die von MEX abgeleiteten miRNA-148a und miRNA-30b können die Expression des Entkopplungsproteins 1 stimulieren, dem wichtigsten Auslöser der Thermogenese, der weißes in beige/braunes Fettgewebe umwandelt. MEX müssen als Signalosomen betrachtet werden, die aus dem mütterlichen Laktationsgenom stammen und das Wachstum, die Reifung sowie die immunologische und metabolische Programmierung des Nachwuchses fördern. Tiefere Einblicke in die Molekularbiologie der Milch lassen den Schluss zu, dass Säuglinge sowohl „gestillt“ als auch „auf die Brust programmiert“ werden. In dieser Hinsicht ist MEX miRNA-defiziente Kunstnahrung kein angemessener Ersatz für das Stillen, das Geburtsrecht aller Säugetiere.
Human Breast Milk microRNAs, Potential Players in the Regulation of Nervous System.
Freiría-Martínez L, Iglesias-Martínez-Almeida M, Rodríguez-Jamardo C, Rivera-Baltanás T, Comís-Tuche M, Rodrígues-Amorím D, Fernández-Palleiro P, Blanco-Formoso M, Diz-Chaves Y, González-Freiria N, Suárez-Albo M, Martín-Forero-Maestre M, Durán Fernández-Feijoo C, Fernández-Lorenzo JR, Concheiro Guisán A, Olivares JM, Spuch C. Nutrients. 2023 Jul 24;15(14):3284. doi: 10.3390/nu15143284.
Die menschliche Milch ist die biologische Flüssigkeit mit der höchsten Exosomenmenge und ist reich an microRNAs (miRNAs). Diese sind wichtige Regulatoren von Genexpressionsnetzwerken sowohl im normalen physiologischen als auch im Krankheitsumfeld. miRNAs können viele biologische Prozesse beeinflussen und haben sich auch als vielversprechende Biomarker für Krankheiten erwiesen. Einer der wichtigsten Aspekte bei der Regeneration des Nervensystems ist, dass es praktisch keine Moleküle gibt, die als potenzielle Arzneimittel eingesetzt werden können. Wir wissen, dass die menschliche Muttermilch in den ersten Wochen der Stillzeit die Mechanismen zur Übertragung der molekularen und biologischen Informationen für die Gehirnentwicklung enthalten muss. Aus diesem Grund ist es unser Ziel, neue Modulatoren des Nervensystems zu identifizieren, die zur Untersuchung der Funktionen der Neuroentwicklung auf der Grundlage von miRNAs verwendet werden können. Zu diesem Zweck haben wir menschliche Muttermilchproben nach dem Zeitpunkt der Geburt und dem Zustand der Milch entnommen: reife Milch und Kolostrum bei der Geburt, reife Milch und Kolostrum bei mittlerer und sehr früher Geburt und reife Milch bei später Geburt. Wir extrahierten Exosomen und miRNAs und führten miRNA-Funktionstests und Zielvorhersagen durch. Unsere Ergebnisse zeigen, dass miRNAs in der menschlichen Milch reichlich vorhanden sind und wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Neuroentwicklung und normalen Funktion spielen. In allen Proben wurden 132 verschiedene miRNAs identifiziert. Neunundsechzig miRNAs wiesen nach dem Vergleich mit gepaarten Gruppen eine signifikant unterschiedliche Expression auf. Diese miRNAs sind an der Genregulierung von dopaminergen/glutamatergen Synapsen und der Neurotransmittersekretion beteiligt und stehen in Zusammenhang mit dem biologischen Prozess, der die Morphogenese der Neuronenprojektion und den synaptischen Vesikeltransport reguliert. Wir beobachteten Unterschiede in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Verabreichung und, weniger deutlich, in Abhängigkeit von der Milchart. Unsere Daten zeigen, dass miRNAs in der menschlichen Milch reichlich vorhanden sind und wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Neuroentwicklung und der normalen Funktion spielen.
Human Breast Milk Composition and Function in Human Health: From Nutritional Components to Microbiome and MicroRNAs.
Yi DY, Kim SY. Nutrients. 2021 Sep 2;13(9):3094. doi: 10.3390/nu13093094.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7402982/pdf/cep-2020-00059.pdf
Abstract: Die Muttermilch (MM) ist für das Wachstum und die Entwicklung des Säuglings gleich nach der Geburt von wesentlicher Bedeutung und eine unersetzliche Nahrungsquelle für das frühe menschliche Überleben. Verschiedene Säuglingsanfangsnahrungen haben in vielen Bestandteilen Ähnlichkeiten mit der Muttermilch, aber es gibt keinen perfekten Ersatz für die HBM. In jüngster Zeit wurden verschiedene Bestandteile der Muttermilch und ihre Rolle entsprechend der Entwicklung verschiedener Analysetechniken untersucht. Wie bereits bekannt ist, enthält MM etwa 87 %-88 % Wasser und 124 g/L feste Bestandteile als Makronährstoffe, darunter etwa 7 % (60-70 g/L) Kohlenhydrate, 1 % (8-10 g/L) Eiweiß und 3,8 % (35-40 g/L) Fett. Die Zusammensetzung kann je nach Umweltfaktoren, einschließlich der mütterlichen Ernährung, variieren. Kolostrum ist fettarm, aber eiweißreich und relativ reich an immunschützenden Komponenten. Obwohl Muttermilch genügend Vitamine enthält, um ein normales Wachstum des Säuglings zu gewährleisten, können die Vitamine D und K unzureichend sein, so dass der Säugling möglicherweise eine Ergänzung benötigt. Wachstumsfaktoren in MM dienen auch als verschiedene bioaktive Proteine und Peptide für den Verdauungstrakt, das Gefäßsystem, das Nervensystem und das endokrine System. In der Vergangenheit galt MM einer gesunden Mutter als steril. Mehrere spätere Studien haben jedoch das Vorhandensein reichhaltiger und vielfältiger mikrobieller Gemeinschaften im HBM bestätigt. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Gattungen Staphylococcus und Streptococcus im MM allgemein vorherrschend sind, aber der Ursprung der Mikrobiota bleibt weiterhin umstritten. Schließlich ist Muttermilch eine der am häufigsten vorkommenden Körperflüssigkeiten für mikroRNAs, von denen bekannt ist, dass sie durch die Abgabe aus der Muttermilch und die Absorption durch die Darmepithelzellen eine Rolle bei verschiedenen Funktionen spielen, wie z. B. Immunschutz und Entwicklungsprogrammierung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Muttermilch die wichtigste Nahrungsquelle für Säuglinge ist und Mikrobiom und miRNAs für Wachstum, Entwicklung und Immunität enthält.
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